Un nuovo metodo per prevedere la forma delle molecole 3D apre alla concreta possibilità, per le aziende farmaceutiche, di giungere in tempi brevi alla selezione del numero di molecole idonee al passaggio ai test in laboratorio.

TAKEAWAY

• Nel processo che conduce allo sviluppo di un farmaco, la possibilità di prevedere la struttura 3D che assumerà la molecola individuata è rilevante per comprendere in che modo questa si legherà alla proteina bersaglio.
• Tuttavia esiste una questione limitante, data dal fatto che ogni singola molecola – in seguito al processo chimico di “ripiegamento” – può, in realtà, arrivare ad assumere migliaia di forme diverse.
• La recente messa a punto di un sistema predittivo che sfrutta una particolare tecnica di deep learning semplifica e velocizza i compiti di previsione di quegli elementi che andranno a caratterizzare la forma tridimensionale delle molecole identificate.

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Le tecniche che fanno capo all’ambito di studi dell’intelligenza artificiale, in particolare le tecniche di deep learning, negli ultimi anni si sono conquistate un proprio ruolo nella biologia molecolare, nonché nel lungo e complesso lavoro che accompagna la progettazione di nuovi farmaci e che vede l’osservazione delle molecole in 3D basilare per comprendere se e in che modo queste sapranno legarsi alle proteine.

Ricordiamo che lo sviluppo di nuovi farmaci è scandito da una serie di fasi interdipendenti, tra cui, quella cruciale, è rappresentata dall’individuazione della molecola in grado di “legarsi” alla proteina correlata a una specifica patologia e di apportare modifiche alle sue funzionalità. Da qui, poi, si prosegue – mediante numerosi step – verso la messa a punto delle proprietà che fanno della molecola iniziale un farmaco a tutti gli effetti, capace di aggredire il bersaglio biologico preso in esame e, dunque, di accedere alla fase dei test di laboratorio.

In tutto questo, prevedere l’esatta struttura 3D che la molecola individuata assumerà, è rilevante per comprendere se e in che modo questa si legherà alla proteina in oggetto. Ma esiste una questione limitante, data dal fatto che ogni singola molecola – in seguito al processo chimico di “ripiegamento”, attraverso il quale questa definisce la propria conformazione – può, in realtà, arrivare ad assumere migliaia di forme diverse, rendendo oltremodo lunghe e costose le operazioni che ne conseguono.

Punto di partenza: l’AI prevede come la struttura della molecola si muove nello spazio tridimensionale

Semplificare il passaggio descritto, giungendo a risolvere il problema del “ripiegamento” delle molecole, non è affatto semplice. Di recente, in un articolo pubblicato su MIT News, il Massachusetts Institute of Technology ha reso noto uno studio sul tema, che ha condotto alla definizione di un sistema in grado di prevedere in modo rapido quali forme 3D la molecola individuata assumerà.

Tale sistema si avvale di una particolare tecnica di deep learning chiamata “rete neurale di trasmissione dei messaggi” che, basandosi su un grafico 2D della struttura della molecola in oggetto, esegue in pochi secondi previsioni circa gli elementi che andranno a caratterizzare la sua forma tridimensionale.

In tema di deep learning e molecole 3D, il sistema di intelligenza messo a punto – spiega il team di ricercatori – dapprima prevede:

«… le lunghezze dei legami chimici tra gli atomi e gli angoli di quei singoli legami. Il modo in cui gli atomi sono disposti e collegati determina quali legami possono ruotare. Successivamente, il sistema prevede la struttura del vicinato locale di ciascun atomo individualmente e assembla coppie vicine di legami rotanti, calcolando gli angoli di torsione e quindi allineandoli»

Si tratta di elaborazioni molto dettagliate, che forniscono una serie di previsioni utili a inquadrare le potenzialità della molecola di legarsi alla proteina bersaglio a partire dal modo in cui la sua struttura si muove nello spazio 3D, dove per “legami rotanti” si intendono proprio quei punti ritenuti flessibili, ossia capaci di creare legami con le strutture vicine [per approfondimenti sull’AI, consigliamo la lettura della nostra guida all’intelligenza artificiale che spiega cos’è, a cosa serve e quali sono gli esempi applicativi – ndr].

Deep learning e molecole 3D: la sfida al problema della “chiralità”

In chimica, viene definita “chirale” quella molecola che non è possibile sovrapporre alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni. Ebbene, tra le difficoltà nel prevedere la struttura 3D delle molecole e, dunque, il modo in cui queste si legheranno alle proteine correlate a una specifica patologia, vi è proprio la loro eventuale “chiralità”, che rimanda all’impossibilità che le loro immagini speculari interagiscano con l’ambiente circostante.

I tradizionali metodi che si fondano su algoritmi di machine learning – osserva il gruppo di studio – giungono a rilevare correttamente la chiralità delle molecole solo in seguito a un laborioso processo di ottimizzazione a posteriori. La nuova tecnica di deep learning messa a punto, focalizzandosi sulla struttura tridimensionale di ogni potenziale legame tra le molecole e le proteine bersaglio, è capace di identificare la chiralità durante il processo stesso di previsione, rendendo inutile, quindi, ogni ottimizzazione successiva.

In tema di deep learning e molecole 3D nella progettazione di nuovi farmaci, il sistema di intelligenza artificiale sviluppato dal Massachusetts Institute of Technology, dopo avere effettuato le previsioni illustrate, elabora una serie di possibili strutture tridimensionali della molecola in oggetto. Sottolinea Octavian-Eugen Ganea, del MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory e parte del team di ricerca:

«Terminato il processo di previsione, quello che possiamo fare è integrare il nostro modello con un modello che prevede il legarsi delle molecole a specifiche superfici proteiche. Il nostro modello, infatti, non intende essere una pipeline separata, ma lavorare integrandosi con altri modelli di deep learning»

Deep learning e molecole 3D nella progettazione dei farmaci: gli scenari aperti dal modello predittivo del MIT

In tema di deep learning e molecole 3D nella progettazione dei farmaci, il modello predittivo descritto è stato testato ricorrendo a un set di dati comprendente una serie di molecole e le relative possibili forme tridimensionali, elaborate per mezzo di algoritmi di machine learning comunemente in uso e altri metodi ancora. A parità di molecole 3D previste, in particolare la valutazione ha tenuto conto della significativa rapidità di esecuzione del nuovo modello, che – per le aziende farmaceutiche – si tradurrebbe nella possibilità concreta di accelerare tutto il lavoro che conduce alla scoperta di nuovi farmaci, giungendo in tempi brevi a quello che, attualmente, rappresenta il nodo centrale dell’intero processo, ovvero la selezione del numero di molecole idonee al passaggio agli esperimenti di laboratorio.

Tra le possibili applicazioni future del sistema basato sulla tecnica di deep learning della “rete neurale di trasmissione dei messaggi”, anche lo screening virtuale delle molecole coinvolte nello sviluppo di un dato farmaco, nell’ambito del quale il nuovo modello predittivo, in particolare, avrebbe il compito di fare previsioni circa piccole strutture molecolari in grado di interagire con una proteina specifica.

Inoltre, è in programma il potenziamento del modello, allenandolo con dati aggiuntivi al fine di abilitarlo alla previsione rapida e puntuale delle strutture 3D di quelle molecole particolarmente lunghe e caratterizzate – al proprio interno – da molteplici legami flessibili.