Nell’ambito della farmacologia molecolare, i glue degraders rappresentano una delle innovazioni più promettenti per superare i limiti intrinseci della terapia tradizionale.
Parliamo di piccole molecole che inducono la degradazione selettiva di proteine patogene sfruttando i meccanismi endogeni di smaltimento cellulare, estendendo potenzialmente la targettabilità al 90% del proteoma umano.
A differenza degli inibitori classici, che bloccano l’attività funzionale della proteina bersaglio, i glue degraders favoriscono la sua eliminazione attraverso la formazione di un complesso tra la proteina target e una E3 ligasi (ubiquitina-proteina ligasi E3) .
Proxygen è una azienda biotech che ha scelto di lavorare proprio in questo ambito: ha sviluppato una piattaforma proprietaria per la scoperta sistematica di glue degraders ed è prossima all’avvio degli studi clinici con il suo primo candidato, rivolto a un target finora considerato intrattabile. Le prospettive terapeutiche sono ampie e trasversali, dall’oncologia alle malattie neurodegenerative, e segnalano un possibile cambio di paradigma nella discovery farmaceutica.
Abbiamo avuto l’occasione di intervistare il suo CEO, Bernd Boidol, per comprendere meglio come si sta sviluppando la ricerca in questo ambito.
Takeaways
Druggability e proteine “undruggable”: la sfida della farmacologia moderna
Nell’ultimo decennio, nell’ambito della ricerca farmacologica si è diffuso un nuovo concetto determinate: Druggability.
Con Druggability si intendela possibilità di colpire una proteina con un farmaco. In genere si tratta di proteine anomale, prodotte a causa di mutazioni genetiche, che contribuiscono allo sviluppo di malattie. Se una proteina è “druggable”, significa che può essere agganciata e neutralizzata da un farmaco, come un anticorpo monoclonale. Questo approccio è già utilizzato per trattare diversi tumori, ma anche patologie autoimmuni come il morbo di Crohn, l’artrite reumatoide o il lupus sistemico, tutte malattie in cui proteine alterate svolgono un ruolo centrale.
Nel campo della drug discovery, vale a dire è il processo scientifico attraverso cui si identificano nuove molecole con potenziale terapeutico, cioè in grado di interagire in modo mirato con bersagli biologici (come proteine o recettori) per prevenire, curare o alleviare una malattia. una delle sfide più persistenti riguarda l’impossibilità di colpire la maggior parte delle proteine coinvolte in malattie gravi. La quasi totalità dei farmaci attualmente disponibili agisce secondo un unico principio: inibire l’attività della proteina patologica. Tuttavia, questo approccio è applicabile solo a una porzione molto ristretta del proteoma umano. Secondo stime consolidate, meno del 10% delle proteine può essere trattato con small molecule inhibitors convenzionali. Il restante 90% – spesso definito “undruggable” – include bersagli terapeutici fondamentali per patologie oncologiche, neurodegenerative e infiammatorie croniche.
Una possibile soluzione arriva da una tecnologia emergente: i glue degraders, una classe di piccole molecole in grado di indurre la degradazione selettiva di proteine bersaglio sfruttando i meccanismi di smaltimento intracellulare. A differenza dei PROTACs, che si basano su molecole bifunzionali, i glue degraders agiscono come modulatori allosterici: favoriscono l’interazione tra una proteina target e una E3 ligasi, rendendo possibile l’ubiquitinazione e la successiva eliminazione della proteina da parte del proteasoma. Il tutto senza richiedere un legame diretto e simultaneo con entrambi i componenti.
Questo meccanismo permette di aggirare la necessità di siti attivi accessibili sulla proteina bersaglio, rendendo potenzialmente attaccabili proteine che non presentano cavità o strutture adatte all’interazione con farmaci classici. Inoltre, l’azione dei glue degraders è catalitica: una singola molecola può innescare la degradazione di molte copie della proteina bersaglio, con implicazioni significative per il dosaggio e il profilo di sicurezza.
Glue degraders: potenza selettiva e ampiezza di bersaglio
I glue degraders si distinguono per:
- espansione del proteoma targettabile fino a un potenziale prossimo al 100%
- alta selettività anche all’interno di famiglie proteiche altamente conservate;
- eliminazione completa della proteina bersaglio, con effetto più duraturo rispetto alla semplice inibizione;
- meccanismo riciclante, che consente l’uso di dosi più basse a parità di efficacia terapeutica.
Le prime molecole di questo tipo ad aver raggiunto applicazioni cliniche sono i derivati della talidomide (lenalidomide e pomalidomide), che agiscono alterando la specificità della E3 ligasi cereblon per degradare fattori trascrizionali implicati in tumori ematologici. Ma il campo si è ampliato notevolmente negli ultimi anni grazie a nuovi strumenti di screening e all’uso combinato di tecnologie omiche, biologia strutturale e intelligenza artificiale.
Il contributo di Proxygen
In questo contesto si inserisce il lavoro di Proxygen, biotech fondata nel 2020 come spin-off del CeMM di Vienna (Research Center for Molecular Medicine, istituto di ricerca biomedica di eccellenza affiliato all’Accademia Austriaca delle Scienze) tra i principali centri di ricerca traslazionale in Europa. L’azienda ha sviluppato una piattaforma proprietaria per l’identificazione sistematica di glue degraders, basata su un’integrazione di screening molecolare, biologia cellulare e approcci computazionali.
Come spiega Bernd Boidol, CEO e co-fondatore, «la nostra piattaforma nasce dall’esigenza di superare i limiti dell’approccio casuale nella scoperta di glue degraders. Siamo riusciti a razionalizzare un processo storicamente inefficiente, partendo da competenze costruite nell’ambito della ricerca accademica».
Oggi l’azienda conta 35 collaboratori ed è a circa un anno dall’ingresso in fase clinica con il suo primo candidato molecolare. La molecola in questione punta a degradare una proteina fino a oggi considerata completamente intrattabile, coinvolta in diversi tipi di cancro, tra cui carcinoma mammario e gastrico. «Non esisteva alcun inibitore attivo su questa proteina – sottolinea Boidol – e proprio per questo riteniamo che la degradazione indotta possa rappresentare un punto di svolta terapeutico per molti pazienti».
Prospettive e applicazioni future
Oltre al primo candidato clinico, Proxygen ha già individuato altri glue degraders promettenti e mira a estendere la pipeline a numerosi altri target. L’espansione della piattaforma è una delle priorità strategiche, e in questa direzione l’azienda guarda a possibili partnership con big pharma e investitori istituzionali. «Collaboriamo già con alcune delle principali aziende farmaceutiche a livello globale. Le partnership sono fondamentali per scalare, ma vanno costruite su basi scientifiche solide e su una condivisione reale delle competenze», afferma Boidol.
L’azienda utilizza tecnologie di modellazione molecolare e intelligenza artificiale in modo mirato, evitando dichiarazioni generaliste: «Non siamo un’AI company, ma sfruttiamo l’AI quando serve, ad esempio per analisi strutturali e predizione di interazioni proteina-proteina. Tuttavia, ciò che si osserva al computer va sempre confermato in vitro e in cellula. Il ciclo tra modellazione e dati reali è indispensabile».
Un cambio di paradigma per l’intero settore
L’interesse crescente verso i glue degraders si riflette in numerose pubblicazioni recenti e nell’attenzione da parte degli investitori del biotech. Uno studio pubblicato su Cell da Winter et al. (2015) ha evidenziato la capacità di queste molecole di colpire in vivo proteine ritenute inaccessibili, aprendo la strada alla validazione preclinica su larga scala. Le potenzialità sono tali da far ipotizzare che i glue degraders possano diventare, nei prossimi anni, una modalità farmacologica standard accanto a small molecules, anticorpi monoclonali e RNA terapeutici.
La direzione è chiara: rendere trattabili bersagli patologici finora irraggiungibili e ampliare il numero di patologie curabili non con approcci incrementali, ma con un vero salto tecnologico. Come afferma Boidol: «Il nostro obiettivo è semplice da enunciare, ma complesso da realizzare: trasformare una tecnologia di laboratorio in terapie concrete. Non basta una buona idea, servono tempo, rigore e un ecosistema che sostenga l’intero percorso di sviluppo».
Glimpses of Futures
Per comprendere gli scenari futuri legati all’evoluzione dei glue degraders, possiamo applicare il framework STEPS, che analizza i potenziali impatti di una tecnologia attraverso cinque dimensioni interconnesse: Sociale, Tecnologica, Economica, Politica e di Sostenibilità.
S – SOCIAL
L’accesso a terapie più efficaci contro patologie gravi oggi prive di trattamenti potrà modificare radicalmente l’esperienza del paziente e il modo in cui la società percepisce malattie considerate finora incurabili. La possibilità di intervenire precocemente e con maggiore precisione potrebbe ridurre il carico assistenziale su famiglie e sistemi sanitari, contribuendo a una ridefinizione dei percorsi di cura.
T – TECHNOLOGICAL
La piattaforma dei glue degraders apre la strada a una nuova modalità terapeutica, catalitica e selettiva, in grado di ampliare in modo significativo l’ambito della farmaceutica molecolare. L’integrazione con tecniche di biologia strutturale, screening ad alta produttività e AI strutturata porterà nei prossimi anni a un’accelerazione nella scoperta di nuovi candidati e nella personalizzazione delle cure.
E – ECONOMIC
L’impatto potenziale sul sistema economico e industriale è rilevante. Se validati clinicamente, i glue degraders potranno generare nuovi mercati terapeutici, riducendo i costi associati a trattamenti inefficaci e terapie croniche. Le aziende che svilupperanno con successo piattaforme scalabili avranno un vantaggio competitivo importante nell’arena biotech e pharma.
P – POLITICAL
Le implicazioni politiche e regolatorie riguarderanno soprattutto la definizione di nuovi standard per l’approvazione e la validazione di farmaci basati sulla degradazione proteica. Servirà una maggiore armonizzazione normativa tra enti regolatori per favorire l’ingresso sul mercato di queste molecole, senza compromettere sicurezza ed efficacia.
S – SUSTAINABILITY
Dal punto di vista ambientale, l’impiego di dosi più basse e meccanismi d’azione più specifici potrebbe ridurre la produzione di rifiuti farmaceutici e il carico tossicologico ambientale. Inoltre, una maggiore efficacia terapeutica potrebbe portare a cicli di trattamento più brevi e a un uso più razionale delle risorse sanitarie, contribuendo indirettamente alla sostenibilità dei sistemi di cura.
