Nel campo della farmacologia moderna, una delle sfide più complesse e irrisolte riguarda l’accesso terapeutico a classi proteiche ritenute fino a poco tempo fa “inaccessibili” per via della loro struttura, funzione o localizzazione cellulare. Tra queste, una delle più estese e biologicamente rilevanti è quella dei trasportatori SLC (solute carrier), una super-famiglia di oltre 450 proteine di membrana che regolano il trasporto transmembrana di metaboliti, nutrienti, ioni e farmaci. Queste proteine sono coinvolte in una vasta gamma di processi fisiologici fondamentali e la loro disfunzione è associata a numerose patologie, tra cui cancro, malattie metaboliche, neurologiche e rare.
Nonostante il loro ruolo critico, i trasportatori SLC rappresentano ancora una frontiera poco esplorata in ambito terapeutico: oltre l’80% di essi non ha alcuna molecola chimica nota in grado di modulare la sua attività . Le ragioni sono molteplici: difficoltà tecniche nella produzione e nello studio strutturale di proteine di membrana, mancanza di saggi fenotipici ad alta sensibilità, ridondanza funzionale all’interno della famiglia SLC. Per anni, queste barriere hanno scoraggiato l’industria dal considerare gli SLC target prioritari, contribuendo a renderli una classe “orfana” della drug discovery.
Tuttavia, negli ultimi anni, l’emergere di tecnologie convergenti – proteomica quantitativa, microscopia ad alto contenuto, ingegneria genetica e intelligenza artificiale – sta abilitando un ripensamento radicale di queste proteine come target farmacologici. Un numero crescente di studi e consorzi scientifici internazionali sta riportando l’attenzione sugli SLC, spingendo verso una fase di “reintegrazione” di questa classe nel paradigma terapeutico.
Takeaways
La grande promessa degli SLC
I trasportatori della superfamiglia SLC (solute carrier) sono proteine integrali di membrana responsabili del passaggio di sostanze attraverso le membrane cellulari. A differenza dei trasportatori ABC, che utilizzano ATP per il trasporto attivo, gli SLC mediano trasporto passivo o co-trasporto con ioni. Queste proteine sono presenti in quasi tutti i tipi cellulari e regolano lo scambio di una vasta gamma di molecole: glucosio, aminoacidi, acidi grassi, vitamine, ioni metallici, neurotrasmettitori e farmaci.
La loro importanza nella farmacologia è duplice. Da un lato, modulano direttamente l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione dei farmaci (ADME); dall’altro, costituiscono essi stessi target terapeutici potenziali in numerose malattie. Studi di genetica funzionale e associazione fenotipica hanno collegato mutazioni nei geni SLC a malattie rare monogeniche e a fenotipi complessi in ambito oncologico, neurologico e immunologico.
Tuttavia, come evidenziato da César-Razquin et al. su Cell, «a dispetto del loro numero, della loro ubiquità e della loro funzione, i trasportatori SLC sono stati ampiamente ignorati dalla ricerca farmacologica sistematica». Una valutazione condotta su più di 400 SLC umani ha mostrato che oltre 350 sono privi di ligandi noti o di molecole chimiche attive. Solo una piccola parte di essi è presente in librerie di screening ad alta capacità.
Negli ultimi anni, la comunità scientifica ha avviato iniziative coordinate per colmare questo gap. Il consorzio europeo RESOLUTE, finanziato dalla Commissione Europea e supportato da aziende come Bayer, Sanofi, Pfizer e Novartis, ha avviato una mappatura sistematica degli SLC in termini di espressione, funzione, fenotipi associati e strutture predette. Anche le riviste specializzate cominciano a segnalare la “druggability emergente” dei trasportatori SLC, con focus su approcci rational design basati su AI e chimica computazionale.
Un nuovo approccio per trasformare target ignorati in candidati attivi
Un esempio concreto di questa nuova stagione è rappresentato da Solgate, startup biotech fondata a Vienna nel 2020 con l’obiettivo esplicito di rendere “targettabili” i trasportatori SLC e portare nuovi candidati farmaci fino alla fase clinica.
«Abbiamo fondato Solgate sulla base di una constatazione scientifica molto precisa: la famiglia SLC è farmacologicamente promettente, ma tecnologicamente inaccessibile senza un’infrastruttura multidisciplinare», spiega Enrico Girardi, Chief Scientific Officer della startup. «Per questo motivo, nei primi tre anni ci siamo concentrati esclusivamente sullo sviluppo di una piattaforma in grado di affrontare questo problema in modo sistemico».
La piattaforma integra proteomica ad alta risoluzione, microscopia ad alto contenuto, saggi cellulari automatizzati, editing genetico CRISPR e machine learning. I trasportatori vengono selezionati sulla base di analisi computazionali che incrociano dati genetici, mutazioni paziente-specifiche, pattern di espressione tissutale e risultati fenotipici.
«Una delle componenti fondamentali è la modellazione strutturale assistita da AI», continua Girardi. «In molti casi non esistono strutture cristallografiche, quindi utilizziamo l’intelligenza artificiale per predire il folding della proteina e simulare le interazioni con potenziali modulatori chimici».
Solgate ha già avviato collaborazioni con diverse aziende farmaceutiche e ha creato uno spin-off con un fondo americano per portare avanti specifici programmi terapeutici. Alcuni candidati interni sono già nella fase di ottimizzazione preclinica, e uno di essi – secondo la roadmap attuale – potrebbe entrare in fase clinica nel 2027.
Oggi il team è composto da circa 15 persone di dieci nazionalità diverse e sta crescendo rapidamente. La nuova sede in costruzione nel campus scientifico viennese ospiterà fino a 50 ricercatori.
«L’obiettivo è diventare il partner di riferimento per chiunque voglia sviluppare farmaci sui trasportatori SLC», conclude Girardi. «Vogliamo trasformare una barriera tecnica in un’opportunità terapeutica concreta».
Dentro la piattaforma Solgate per la scoperta di farmaci sui trasportatori SLC
La piattaforma integrata sviluppata da Solgate combina metodologie avanzate di biologia molecolare, ingegneria genetica e intelligenza artificiale per identificare e modulare i trasportatori SLC. Ecco i suoi principali componenti:
- Microscopia ad alto contenuto (HCS)
Utilizzata per monitorare in tempo reale gli effetti cellulari dell’attivazione o inibizione dei trasportatori, con lettura multiparametrica di fenotipi. - Proteomica quantitativa
Analisi su larga scala dell’espressione e localizzazione dei trasportatori, inclusa la risposta a stimoli esterni e a molecole testate. - Modelli genetici CRISPR/Cas9
Editing mirato dei geni SLC per validare la funzione dei target e generare modelli cellulari adatti allo screening. - AI e chimica computazionale
Algoritmi di machine learning integrano dati genetici, strutturali e chimici per predire l’interazione tra proteine e ligandi anche in assenza di strutture sperimentali. - Screening automatizzato
Piattaforme robotizzate eseguono saggi fenotipici e di legame su librerie di piccole molecole, ottimizzate per trasportatori di membrana.
«Abbiamo costruito un’infrastruttura che consente di passare dal gene target alla molecola attiva in modo scalabile e razionale», spiega Girardi. «Il nostro approccio è progettato per superare i limiti classici della drug discovery su proteine di membrana».
Glimpses of Futures
Per comprendere gli scenari futuri della ricerca sui trasportatori SLC, possiamo utilizzare il framework STEPS, che ci consente di analizzare i suoi impatti attraverso cinque dimensioni chiave: Sociale, Tecnologica, Economica, Politica e Sostenibile.
S – SOCIAL
“Targettare” trasportatori coinvolti in condizioni croniche potrebbe migliorare radicalmente l’efficacia terapeutica, riducendo gli effetti collaterali. La personalizzazione delle cure, basata su marcatori genetici specifici, diventa possibile solo se i target biologici sono modulabili.
T – TECHNOLOGICAL
La convergenza tra chimica computazionale, biologia strutturale e intelligenza artificiale sta ridefinendo i criteri di accessibilità terapeutica. I trasportatori SLC ne sono un esempio emblematico: oggi possiamo fare screening razionale anche in assenza di dati cristallografici.
E – ECONOMIC
La valorizzazione di una nuova classe target amplia il potenziale di pipeline terapeutiche innovative. Per le aziende biotech e pharma, lavorare sugli SLC può rappresentare un vantaggio competitivo in aree ancora non saturate dal mercato.
P – POLITICAL
L’esperienza austriaca dimostra che politiche pubbliche mirate – come quelle attivate da AWS e FFG – possono stimolare la creazione di imprese deep tech in settori ad alta complessità. Il sostegno alla ricerca traslazionale diventa strategico per lo sviluppo industriale del Paese.
S – SUSTAINABILITY
Terapie più selettive significano trattamenti più efficaci e sostenibili. Ridurre il ricorso a molecole sistemiche a basso profilo terapeutico ha un impatto diretto sulla salute pubblica, sull’uso razionale delle risorse e sull’equità di accesso alle cure.
