Da uno studio del MIT - Massachusetts Institute of Technology e dell’Harvard University, un nuovo modello di controllo del processo di carcinogenesi basato su una serie di modifiche strutturali alla cromatina. Lavoro - questo - che fornisce uno dei primi esempi di utilizzo di dati epigenetici a singola cellula per individuare quei geni che regolano la formazione dei tumori.

Epigenetica e carcinogenesi hanno un filo che le lega. E la ricerca oncologica, negli ultimi anni, punta dritta verso questa direzione.

Nel processo di carcinogenesi, la mutazione genetica delle cellule – responsabile della disfunzione del loro ciclo di vita e morte – dà luogo a una divisione cellulare fuori controllo e alla conseguente formazione del tumore. I ricercatori del MIT – Massachusetts Institute of Technology e dell’Harvard University hanno mappato un nuovo modello di controllo di tale processo, che consiste in una serie di modifiche strutturali alla “cromatina“, ovvero a quel mix di proteine, DNA ed RNA – RiboNucleic Acid che compone i cromosomi delle cellule.

In particolare, in uno studio sui tumori del polmone nei topi, hanno identificato undici stati di cromatina – chiamati anche “stati epigenetici” – che le cellule tumorali sono in grado di attraversare quando diventano molto aggressive. E hanno dimostrato che una molecola chiave trovata negli stati più avanzati delle cellule tumorali dei topi, è collegata a forme più avanzate di carcinoma polmonare nell’uomo, nel quale potrebbe essere utilizzata come biomarcatore predittivo, in grado, cioè, di prevedere l’evoluzione della malattia. Ma vediamo meglio di che cosa si tratta.

Epigenetica, genoma ed epigenoma: che cosa sono

Facciamo innanzitutto un po’ di chiarezza fra i termini utilizzati. L’epigenetica è la branca della genetica che studia tutte le modificazioni del DNA, tutte quelle variazioni nell’espressione dei nostri geni che non sono causate da mutazioni genetiche.

Mentre il genoma di una cellula contiene tutto il suo materiale genetico, l’epigenoma determina quale di questi troverà espressione. Il genoma di ogni cellula presenta modificazioni epigenetiche: proteine e composti chimici che si attaccano al DNA, ma che non ne alterano la sequenza. Le modificazioni epigenetiche, che variano in base al tipo di cellula, influenzano l’accessibilità dei geni e, ad esempio, fanno sì che una cellula polmonare sia diversa da quella di un neurone. 

Si ritiene, inoltre, che alcuni cambiamenti epigenetici influenzino la progressione del cancro. Queste le basi della ricerca condotta dal team del MIT e dell’Harvard University, il quale ha analizzato i cambiamenti epigenetici che si verificano nello sviluppo di tumori polmonari nei topi. Più nel dettaglio, è stata presa in esame una tipologia di adenocarcinoma polmonare che deriva da due specifiche mutazioni genetiche e che ricalca da vicino lo sviluppo dei tumori polmonari umani.

La tecnica dell’analisi epigenetica a singola cellula: lo studio del MIT e dell’Harvard University

Utilizzando una nuova tecnica, basata sull’analisi epigenetica a singola cellula – precedentemente sviluppata da Buenrostro Lab, Dipartimento di cellule staminali e biologia rigenerativa dell’Università di Harvard – sono stati analizzati i cambiamenti epigenetici che si verificano quando le cellule tumorali evolvono dalle fasi iniziali a quelle successive, più aggressive, oltre alle cellule tumorali responsabili di metastasi ad altri organi

Questa analisi ha rivelato undici diversi stati di cromatina: all’interno di un singolo tumore, potrebbero esserci cellule provenienti da tutti gli undici stati, dimostrando, in questo modo, che le cellule tumorali possono seguire percorsi evolutivi diversi.

Per ogni stato, i ricercatori hanno anche identificato i cambiamenti corrispondenti, in cui i regolatori genici – chiamati “fattori di trascrizione” – si legano ai cromosomi. Quando i fattori di trascrizione si legano alla regione (del DNA) del promotore di un gene, iniziano la copia di quel gene nell’RNA-RiboNucleic Acid messaggero, controllando quali geni sono attivi.

Epigenetica e meccanismi di controllo genico

Durante lo studio, è stato osservato che la struttura della cromatina delle cellule tumorali andava cambiando, al punto che i fattori di trascrizione (i regolatori genici) tendevano a colpire quei geni che avrebbero potuto aiutare le cellule a perdere la loro identità originale di cellule polmonari e ad essere meno differenziate.

Gran parte di questo processo è stato controllato da un regolatore genico chiamato RUNX2: nelle cellule tumorali più aggressive, RUNX2 riusciva a promuove la trascrizione dei geni per le proteine secrete dalle cellule. Queste proteine aiutano a “rimodellare” l’area circostante il tumore, facilitando, così, la “fuga” delle cellule tumorali.

I ricercatori hanno anche scoperto che queste cellule tumorali pre-metastatiche aggressive erano, in realtà, molto simili alle cellule tumorali che avevano già prodotto metastasi. Spiega Lindsay LaFave, ricercatrice presso il MIT – Massachusetts Institute of Technology e autore principale dello studio:

“Questo significa che, quando queste cellule si trovavano nella fase primaria del tumore, in realtà avevano cambiato il loro stato di cromatina in modo da sembrare cellule metastatiche prima ancora di migrare verso l’ambiente. Riteniamo che queste cellule subiscano un cambiamento epigenetico nella fase iniziale del tumore. Cambiamento che, poi, consente loro di diventare cellule migranti e, quindi, di generare metastasi in una posizione distale come i linfonodi o il fegato“.

Un nuovo biomarcatore come modulo predittivo nei pazienti

Durante lo studio, sono stati confrontati gli stati di cromatina identificati nelle cellule tumorali del topo con gli stati di cromatina osservati nei tumori polmonari umani, rilevando come il fattore di trascrizione RUNX2 fosse elevato anche nei tumori umani più aggressivi.

Che cosa ha significato questo? Che il regolatore genico RUNX2 può fungere da biomarcatore per prevedere l’evoluzione della malattia nell’uomo: lo stato positivo di RUNX è predittivo di una bassa sopravvivenza dei pazienti con carcinoma polmonare, così come il contrario fa prevedere una prognosi più rosea.

Dunque, è possibile utilizzare questi modelli di regolazione genica a singola cellula come moduli predittivi nei pazienti.

Gli autori della ricerca stanno cercando altri potenziali bersagli tra i cambiamenti epigenetici che hanno identificato negli stati più aggressivi delle cellule tumorali. Questi potrebbero includere proteine note come “regolatori della cromatina”, responsabili del controllo delle modificazioni chimiche della cromatina. Obiettivo ultimo, è capire quali sono gli “obiettivi” che guidano queste transizioni di stato e quali, tra questi, possono essere aggrediti dal punto di vista terapeutico.